Las enfermedades huérfanas y de alto costo afectan a gran parte de la población mundial, por su difícil diagnóstico, escaso tratamiento y el alto precio de los medicamentos se consideran de alto costo, y de gran impacto económico para el sistema de salud, ya que implica la asignación mucho más alta de recursos, frente a los que se asignan a los usuarios por medio de la unidad de pago por capitación UPC, por lo tanto se realiza esta investigación acerca de los factores legales que intervienen en las enfermedades huérfanas y de alto costo en Colombia en un periodo comprendido entre los años 2010 a 2020, a través de una revisión bibliográfica de la normatividad vigente en Colombia acerca de las enfermedades huérfanas y de alto costo desde el ámbito legislativo y económico determinando las afectaciones al Sistema General de Seguridad y Social en Salud